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抗菌肽,解除抗生素耐药性的安全密钥

时间:2021-12-12 浏览:689次
详细说明


抗生素耐药知之愈明

抗菌肽研究行之愈笃




自1928年人类发现第一种抗生素青霉素以来,抗生素对人类生活和社会发展做出了巨大贡献,但随着抗生素的广泛使用甚至滥用,以及抗生素耐药菌引起的交叉耐药性的传播,抗生素耐药性已被视为对全球健康的主要威胁


2016年,由英国政府委托著名经济学家吉姆.奥尼尔编写的调查报告显示,全球的抗生素耐药性问题非常严重,超级细菌开始横行,预计到2050年,抗生素耐药性可能导致全球每年有1000万人死亡。


2022年,《柳叶刀》杂志报道对全球204个国家和地区2019年抗生素耐药相关数据进行分析发现,保守估计2019年有127万人直接死于抗生素耐药,另有495万人死亡与抗生素耐药相关。


所有抗生素中,氟喹诺酮类抗生素(如恩诺沙星)和β-内酰胺类抗生素(如青霉素)是最常见的耐药原因,在大多数病原体中,这两类抗生素通常是抵御严重感染的第一道防线,其耐药性直接导致了超过70%死亡。


常规抗生素一般通过阻断细菌合成核酸、细胞壁、叶酸、蛋白质等的途径来杀灭细菌。在竞争过程中,细菌产生耐药性的机制有以下五种:(1)改变细胞膜的通透性,阻塞亲水性通道,阻止药物进入细胞;(2)把药物经外排作用泵出细胞外;(3)改变或修饰药物作用的靶位,使药物与细菌不能结合;(4)产生酶使药物失活;(5)改变代谢途径,即形成新的途径代替原来被阻断的代谢途径来合成原来的代谢产物。







我国是世界上最大的抗生素生产和使用国,同时也是抗生素滥用和细菌耐药性的重灾区。抗生素滥用,特别是畜牧领域尤其严重,据报道,我国年用于畜牧和水产养殖业的抗生素超过50%。尤其在饲料禁抗背景下,养殖场普遍将饲用抗生素添加到现场生产当中用以预防和治疗疾病。细菌耐药性问题导致越来越多的抗生素疗效降低甚至无效和超级耐药细菌的产生,而耐药性可以通过畜禽产品和环境等途径进行传播,引起交叉耐药性,直接影响动物源食品安全和人类健康。



随着我国对抗生素耐药性的重视和禁抗、减抗政策的实施,研发可行、高效、天然和安全的抗生素替代品是养殖相关行业急需解决的关键核心问题

抗菌肽


抗菌肽是一类具有抗感染功能的生物活性肽,广泛分布于生物体内,具有广谱抗菌活性,是生物体先天性免疫防御系统组成部分,包括动物、植物、真菌和细菌等真核和原核生物均能产生这种肽。抗菌肽对病原微生物广泛的抗感染作用是其重要的生物学特性之一,许多研究表明,直接抑制或杀灭病原微生物和调节机体免疫功能是抗菌肽发挥抗感染作用的两个主要途径。此外,近年来研究发现,抗菌肽既有缓解肠道炎症作用,又具有肠道屏障保护功能。随着对抗菌肽结构、功能和抗感染机制深入认识,正在极大的促进抗菌肽的临床研究和应用,抗菌肽已被认为是传统抗生素的优选替代品。


目前,大多数理论认为抗菌肽通过与细胞膜相互作用改变了脂双层的构造,使膜蛋白凝聚、失活,形成离子通道,引起膜通透性改变,最后导致细菌死亡,此即细胞膜损伤(膜穿孔)机理,是绝大多数抗菌肽的抗菌机制,其作用机理的模型主要有桶板模型、地毯模型等。另外,也有理论认为,抗菌肽可作用于胞内,通过与细胞膜上存在的特异性受体及其他因子协同作用,抑制DNA、RNA和蛋白质的合成、抑制胞内酶的活力、抑制细胞呼吸作用和细胞壁的形成等过程,最终造成胞内损伤或死亡。总之,多作用机制和多作用靶点的抗菌特性使细菌几乎不可能对抗菌肽产生耐药性。



相反,与抗生素相比,抗菌肽可减少抗生素耐药基因的表达,高效控制多重耐药细菌的产生。研究显示,饲料中添加天蚕素,可显著降低罗非鱼养殖中水、残留物和鱼肌肉样品中多重耐药细菌的产生以及菌属和抗生素耐药基因的关联,其多重耐药细菌数量比抗生素处理组减少了75%。因此,在养殖过程中,使用天蚕素代替抗生素(如磺胺嘧啶、土霉素和恩诺沙星等)可以减少产生抗生素耐药基因和相应的多重耐药细菌的风险。


而且,近年来的研究表明,一些抗菌肽与常规抗生素具有协同作用。多重耐药细菌的耐药性机制是抑制常规抗生素分子进入细菌细胞,从而导致抗菌失败。与常规抗生素不同,抗菌肽靶向细菌细胞膜,产生膜不稳定或形成穿膜孔,最后导致细胞破裂。当抗菌肽与常规抗生素药物联合使用时,抗菌肽的膜穿孔特性可能会促进常规抗生素进入细菌细胞,作用于细胞内靶点,产生药物协同活性,从而解除抗生素耐药性



据报道,抗菌肽P-113衍生物对耐万古霉素的屎肠杆菌、金黄色葡萄球菌和野生型大肠杆菌表现出强烈的抑菌效力,且和万古霉素呈现出协同增效作用。其原因在于革兰氏阴性菌外膜的通透性屏障使万古霉素对阴性菌疗效有限,但抗菌肽P-113衍生物可干扰革兰氏阴性菌外膜,促进万古霉素进入细菌内部,并减少细菌内毒素释放。



喹诺酮类(如恩诺沙星、环丙沙星)作为DNA拓扑酶抑制剂抗菌药物,它必须进入细菌细胞内才具有抗菌活性,而革兰氏阴性细菌对其经外排泵机制将药物泵到细胞外致其效果减弱或无效。阳离子α-螺旋类抗菌肽LL-37可穿透细胞膜,使更多的药物分子进入细胞内,最终发挥抗菌作用。



研究显示:猪源抗菌肽PR-39对大肠杆菌、沙门氏菌、铜绿假单胞菌等常见畜禽病原菌均有一定的抑菌活性,并与阿莫西林、土霉素、硫酸链霉素三种抗生素之间存在协同杀菌效应,联合使用效果良好。


表.抗菌肽与常规抗生素协同作用的相关研究




总之,作为机体先天免疫系统的重要效应分子,抗菌肽具有广谱的抗菌活性,且不易产生耐药性,是有望代替抗生素,解决抗生素耐药性的理想添加剂。而抗菌肽和抗生素的协同性研究能够显著降低抗生素使用剂量、毒副作用和耐药菌株的产生,同时显著提高抗生素的治疗效果,或者用抗菌肽完全替代某些抗生素。因此,对抗菌肽的研究和开发具有深远意义,其为人类社会解除抗生素耐药性提供了新的切入点。


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